CPU前沿｜最新科研进展
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张灿团队在Science translational medicine发表最新研究成果
近日，国际知名期刊科学转化医学《Science translational medicine》（IF:16.304）在线发表了我校药物科学研究院张灿教授团队的最新研究成果“Combination of Metabolic Intervention and T Cell Therapy via Cell-Surface Anchor-Engineering Augments Solid Tumor Immunotherapy”。我校博士后郝玫茜和侯思源为本文共同第一作者，张灿教授、鞠曹云副研究员为共同通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。
过继性T细胞疗法虽然在血液瘤治疗中已取得优异的治疗效果，但治疗实体瘤仍面临巨大挑战。虽然目前已有将过继T细胞与细胞因子或免疫检查点抑制剂联用以改善实体瘤的治疗，但仍面临严重不良反应及系统性毒性等局限。而脂质代谢调节或许是一种更为安全有效的改善T细胞活力的策略。张灿教授团队提出将脂质代谢调节药物阿伐麦布（Avasimibe）与过继T细胞用于实体瘤联合治疗的新策略。
该团队建立了新型的T细胞表面锚定技术，即模拟跨膜蛋白的特性，利用疏水作用力先将脂质锚定在T细胞膜上，再将脂质与药物脂质体通过点击反应偶联在T细胞膜上。这种细胞表面锚定技术具有不影响膜蛋白的功能、不干预T细胞的正常生理功能、温和快速等优势，并可以用于其他细胞的表面工程化改造。新型工程化T细胞（图1）中的阿伐麦布通过“自分泌和旁分泌”的双重作用增加T细胞膜上的胆固醇水平，促进T细胞受体（T cell receptor，TCR）的快速聚集以及增加T细胞的持久活力，从而提高过继T细胞对实体瘤的治疗效果。
研究表明：新型鼠源工程化TCR-T（T cell receptor-gene engineered T cells）和人源工程化CAR-T（Chimetic antigen receptor T cells）分别在原位黑色素瘤、肺转移黑色素瘤及原位胶质母细胞瘤小鼠模型中展示出优异的治疗效果。其中，工程化CAR-T细胞在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中的完全缓解率达到60%，且生存期延长至100天以上。并且这种联用策略具有较好的体内安全性。该研究为过继T细胞用于实体瘤治疗提供了新策略，也为细胞工程化改造提供了新技术。
该研究工作获得国家自然科学基金重点和面上项目、学校“双一流”项目、博士后基金、江苏省自然科学基金等的资助。
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张博副教授课题组在Angewandte Chemie International Edition发表
最新研究成果
2020年11月24日，国际化学顶级期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:12.959）在线发表了中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室张博副教授课题组的最新研究成果——Selective Electrochemical Hydrolysis of Hydrosilanes to Silanols via Anodically Generated Silyl Cations（10.1002/anie.202010437）。我校硕士研究生梁浩和汪路俊为论文的共同第一作者，张博副教授为论文的通讯作者，我校天然药物活性组分与药效国家重点实验室为该论文的唯一通讯单位。
硅醇作为一类重要的有机化合物，应用十分广泛，其常被用作硅基聚合物材料的基本合成砌块，过渡金属催化的交叉偶联反应中的反应底物，碳氢键活化的导向基团，活化羰基化合物的有机小分子催化剂，以及生物活性分子的电子等排体等。鉴于其重要性，发展绿色、可持续的有机硅醇合成的新方法具有十分重要的研究意义。在本研究中，研究人员开发了一种利用电为清洁的可再生能源，水为氧源的有机硅醇合成的新方法。该方法具有如下优点：(1) 高选择性的合成有机硅醇，可避免常规硅醇合成中硅氧烷副产物的生成；(2) 以容易获得且廉价的NHPI作为反应中间介质，避免了昂贵或者难合成的金属催化剂的使用；(3) 以廉价的RVC和镍作为反应电极，且电极可以多次循环使用，节约成本；(4) 以简单、无毒的水作为氧源，绿色环保；(5) 反应条件温和，底物范围广，官能团兼容性高，并可应用于药物和天然产物衍生物等复杂分子的后期修饰中。为进一步阐明反应可能的反应机理，研究人员进行了一系列实验研究，包括同位素标记实验、动力学同位素效应实验、自由基捕捉实验、竞争实验、亲核试剂捕捉实验和循环伏安实验等。基于这些实验结果，研究人员提出该反应可能是通过电产生的硅基阳离子中间体与水的亲核取代反应进行的。
该方法在电化学条件下以NHPI为反应中间介质高选择性地合成了一系列高值的有机硅醇类化合物。简单的反应条件、廉价的反应体系和优异的化学选择性使得该方法具有较大的应用潜力，同时在药物以及天然产物结构修饰方面的应用也进一步显示了该方法的实用价值。
该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省双创团队和“双一流”高校项目的资助。
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洪浩团队在Biological Psychiatry发表最新研究成果
11月26日，神经精神领域著名学术期刊Biological Psychiatry（IF:12.095）在线发表了我校药学院洪浩教授团队的最新研究成果“TakedaG-Protein-Coupled Receptor 5 Modulates Depression-Like Behaviors Via Hippocampal CA3 Pyramidal Neurons Afferent to Dorsolateral Septum”。我校博士研究生王浩和硕士研究生谭媛芝为共同第一作者，洪浩教授为独立通讯作者，中国药科大学为第一作者单位和第一通讯单位。
抑郁症被称为“第一心理杀手”。当前临床治疗药物主要是基于单胺类神经递质学说开发的。虽然品种较多，但这些药物有效率低、副作用大、起效慢、停药易复发等诸多缺点。因此，迫切需要从新的角度揭示抑郁症发病的机制、寻找新的分子靶标、开发更有效的防治药物。TGR5又称G蛋白偶联胆汁酸受体1，是是继法尼醇X受体（FXR）后发现的另一胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢，有望被证明是抗糖尿病和代谢综合征的新靶标。近年来，洪浩团队特别关注TGR5在中枢神经系统中的功能作用。该论文研究发现，在慢性应激诱导抑郁样小鼠模型中，海马CA3锥体神经元TGR5表达水平显著下降，其下降水平与抑郁严重程度相关。敲除TGR5基因或敲减CA3锥体神经元TGR5小鼠出现部分抑郁样行为，且对应激的易感性增加。用腺相关病毒载体或激动剂上调CA3锥体神经元TGR5，显著改善模型鼠抑郁样行为。进一步采用光遗传学、化学遗传学及光纤钙信号记录技术研究显示，TGR5通过激活CA3→dLS(外侧隔核背区)神经环路产生抗抑郁作用。这些研究结果表明，CA3锥体神经元TGR5参与并调控慢性应激诱导的抑郁行为，提示中枢TGR5激动剂可能具有抗抑郁作用。该项研究获得到国家自然科学基金面上项目与学校“双一流”项目的资助。感谢中国药科大学药理公共实验平台的技术支持。
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曹征宇课题组合作揭示蛇床子素治疗哮喘的分子机制
2020年11月24日，国际学术期刊Science 子刊《Science Signaling》(IF:6.467)以封面文章的形式发表了中国药科大学中药学院中药药理系曹征宇课题组与美国Creighton University医学院屠亚平课题组以及中国科学院生物物理研究所卫涛涛课题组合作完成的研究论文“Airway Relaxation Mechanisms and Structural Basis of Osthole to Improve Lung Function in Asthma”。研究人员发现传统中药蛇床子的主要活性成分蛇床子素(osthole)可以舒张气道平滑肌、抑制哮喘疾病模型的气道高反应性，继而从动物模型、组织切片、细胞及酶学反应等不同水平确定了蛇床子素的作用靶点是气道平滑肌细胞中的蛋白磷酸二酯酶4D（PDE4D）；进一步通过共结晶及X射线晶体衍射解析了蛇床子素与PDE4D相互作用的结构基础，并阐明了蛇床子素抑制PDE4D，舒张气道平滑肌的信号路径。
蛇床子具有燥湿祛风，杀虫止痒，温肾壮阳之功效，本项研究系统阐述了其主要活性成分蛇床子素抑制气道高反应性的新功能，并从分子水平解析了其药理学机制，为开拓其新的临床应用提供了研究基础。
蛇床子素舒张气道平滑肌的细胞信号通路示意图。
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来源｜ 中国药科大学科学技术处
中国药科大学中药学院
药物科学研究院张博课题组
编辑｜ 陈慧
指导｜ 王琳琳